과학(Science)/산업 (Industry)

장내 미생물 치료

SURPRISER - Tistory 2023. 6. 15. 20:41

0. 목차

  1. 미생물군집(Microbiome)
  2. 장내 미생물군집 치료제의 유형
  3. 다양한 질환들에 대한 치료제가 활발히 개발 중
  4. 진단 분야와의 연계를 통해 정밀 의료로 발전한다.
  5. '미생물군집 치료제' 시장의 성장
  6. '미생물군집 치료제' 관련 기업

1. 미생물군집(Microbiome)

 '미생물군집(Microbiome, 마이크로바이옴)'은 'Microbiota(미생물총)'와 'Genome(유전체)'를 합쳐서 만들어진 합성어로, 인간·동물·식물·바다·토양 등 다양한 환경에서 서식하거나, 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함한다. '미생물군집(Microbiome)' 연구는 개별 미생물에 대한 연구가 아닌 미생물이 공생하는 인간·동물·식물 등과의 상호작용에 기반한다는 점에서 기존 연구와 차별점을 가진다. 다양한 미생물 군집에 대한 연구들이 진행되고 있으나, 인체에 존재하는 미생물군집, 특히 '장내 미생물군집(Gut Microbiome)'에 대한 연구가 가장 활발히 진행되고 있다.

 최근 연구결과에 따르면, 인체에 공생하는 미생물은 4×1014개로 체세포의 수 약 1013개보다 많은 수로 추정되고 있다. 호흡기·생식기·구강·피부 등 널리 분포하고 있으며, 신체 부위에 따라 미생물군집의 종류와 구성이 다양하다. 하지만 신체에 존재하는 미생물군집의 95%가량은 장을 포함한 소화기관에 존재한다. 또한 태어날 때부터 '유전', '식습관', '생활 습관' 등에 따라 개인별로 다양한 군집 구조를 갖는다. 이들은 체중의 1~3%에 불과하지만 '소화·흡수', '면역작용', '장과 뇌의 상호작용' 등 인체에서 매우 다양한 상호작용을 담당하고 있다.

 '차세대 염기서열 분석(NGS: Next Generation Sequencing)' 기술이 비약적으로 발전하면서, 환경시료로부터 유전체를 바로 분석할 수 있는' 군유전체학(Metagenomics)' 연구가 본격적으로 이루어졌다. 군유전체학 연구는 한 종의 유전체가 아닌 특정 환경 단위에 존재하는 모든 종의 유전체를 말하며, 미생물을 분리하거나 배양하지 않고 시료에서 바로 DNA를 추출하여 존재하는 미생물군집을 모두 분석한다. 이를 통해 얼마나 많은 종류의 미생물들이 장 내에 존재하는지 확인할 수 있다.

1-1. 장내 미생물군집에 따른 인간의 장 유형

 장내에는 다양한 '세균(Bacteria)'가 존재하면, 이들은 위장관 부위마다 다른 조성과 농도로 분포되어 있다. 위는 1g당 103~104로 미생물이 가장 적게 존재하고, 대장은 1g당 1011로 가장 많이 존재한다. 인간의 '장 유형(Enterotype)'을 미생물 군집 구성에 따라 3가지로 구분되는데, 이를 통해 미생물군집과 신체 기능 간의 상호 작용을 이해할 수 있다. 아래는 장내 미생물군집에 따른 인간의 '장 유형(Enterotype)'을 표로 정리한 것이다.

유형 특징
박테로이데스(Bacterioides) 고기·지방이 많은 음식을 선호하는 유형으로 탄수화물 소화를 잘하고, 비타민 B7을 생산하여 피부병과 우울증에 강하다.
프리보텔라(Prevotella) 저지방 음식 및 채식 위주 식습관을 하는 유형으로 비타민 B1을 만들어 각기병에 강하고, 뮤신을 생산하여 장내 점액을 분해한다.
루미노코쿠스(Ruminococcus) 고지방 음식을 선호하는 타입으로 당분을 잘 흡수해 비만이 되기 쉬움

1-2. 미생물 군집은 다양한 질환과 연관

 장내 미생물군집 분야는 비만·당뇨와 같은 '대사성 질환', 아토피와 같은 '염증성 질환'과 관련이 있다는 보고가 나오면서, 관심도가 크게 증가하게 되었다. 최근에는 뇌질환, 암 등 더 많은 질환과 관련이 있다는 보고가 나오면서, 미생물들이 인간의 질병에 미치는 영향을 크다는 것이 여러 측면에서 확인되었다. 이에 '미생물군집 치료'는 다양한 질환으로 확장이 가능한 치료제로써, 산업계의 큰 관심과 투자를 받고 있다. 아래는 장내 미생물군집과 질환의 관계를 표로 정리한 것이다.

질환 내용
비만 장내 미생물군집 조성이 체중에 영향을 미침, 무균 쥐에게 비만 쥐의 장내 미생물군집을 이식하면 체내 지방이 증가
염증성 장 질환 염증성 장 질환자들은 장내 미생물군집의 다양성이 낮고, 특정 균이 우위를 점함.
아토피 등 피주질환 장내 미생물군집의 유형 및 이들의 대사산물과 연관성이 밝혀짐.
뇌질환 장내 미생물이 식욕·기분 등을 조절함, 우울증·불안증·자폐증과 관련 있는 도파민·세로토닌 등의 생성과 상관관계를 가짐.
장내 미생물이 효과적인 항암 활동과 관련된 면역반응을 촉진한다는 연구결과가 보고되어, 이를 암치료에 활용하는 '온코마이크로바이오틱스(Oncomicrobiotics)'가 주목받음.

2. 장내 미생물군집 치료제의 유형

 장내 미생물군집 작용 기전에 대한 이해가 깊어지면서, 개발되고 있는 치료제의 '유형', '접근방법', '범위'도 같이 확장 중이다. 미생물군집 치료제를 크게 접근방법에 따라 구분하면, '미생물군집의 구성을 조절하는 방법'과 '미생물과 인체 간의 상호작용을 조절하는 방법'으로 나눌 수 있다. '미생물군집의 구성을 조절하는 방법'으로는 '프리바이오틱스(Prebiotics)'와 '프로바이오틱스(Probiotics)'를 이용하는 방법이 있고, '미생물과 인체 간의 상호작용을 조절하는 방법'으로는 '포스트바이오틱스(Postbiotics)'를 이용하는 방법이 있다.

접근법 유형 특징
미생물군집의 구성을 조절 프리바이오틱스(Prebiotics) 미생물군집 구성에 간접적 영향
콘트라바이오틱스(Contrabiotics)
프로바이오틱스(Probiotics) 미생물군집 구성에 직접적 영향
미생물과 인체 간의 상호작용을 조절 포스트바이오틱스(Postbiotics) 미생물 대사물질을 통해 효과
  1. 프리바이오틱스(Prebiotics): '프리바이오틱스'는 비소활성 물질로 장내 유익한 미생물의 성장과 활성을 돕는 미생물의 먹이로, 장내 환경을 개선하는 데 도움을 준다. 올리고당 등의 탄수화물, 식이섬유 형태가 대부분이다.
  2. 프로바이오틱스(Probiotics): '프로바이오틱스'는 살아있는 미생물로 적절한 양을 적용 시에 건강에 유익한 작용을 하는 살아있는 미생물로, 적절한 양을 적용 시에 건강에 유익한 작용을하는 살아있는 미생물이다. 이를 증가 또는 균형 잡히도록 하는 기술이 개발 중이다. 이는 '여러 균주의 조합물(Consortium of Strains)' 또는 '단일 균주(Single Strain)' 모두 추가하는 것이 가능하다.
  3. 포스트바이오틱스(Postbiotics): 미생물과 인체 간의 상호작용을 조절하는 방법으로는 '포스트바이오틱스(Postbiotics)'를 이용해 미생물의 대사 물질이다. 이는 효소·펩타이드 등 특정 미생물이 만들어내 인체에 유익한 작용을 하는 활성 물질로, 이를 통해 미생물을 통해 얻고 싶은 효과를 직접 구현해 내는 기술이다.

2-1. 균 추가·제거 방법

 다른 균을 추가하는 방법으로는 '분변이식법(대변 장내세균 이식)'이 있다. '분변이식법(FMT: Fecal Microbiota Transplant)'은 건강한 개인의 분변 속의 미생물을 질환이 있는 사람의 장에 이식하는 방법이다. 반대로 인체에 유해한 균이나 질환을 발생시키는 균을 제거하는 방법으로, 유전적으로 조작된 '박테리오파지(Bacteriophage)'를 이용하는 방법도 있다. '저분자화합물(Samll Molecule)'은 통증이나 감염에 반응하는 미생물의 기작에 억제로 작용하거나, 미생물의 독소를 제거하는 역할을 한다.

균 추가·제거 방법
균을 추가하는 방법 분변이식법
균을 제거하는 방법 박테리오파지 이용

3. 다양한 질환들에 대한 치료제가 활발히 개발 중

 현재까지는 장내 미생물 군집은 '프리바이오틱스(Prebiotics)'와 '프로바이오틱스(Probiotics)'를 중심으로 건강기능식품 위주로 제품이 개발되었따. 하지만 최근 많은 질환들이 장내 미생물군집과 연관성이 높다는 것이 밝혀지면서 다양한 치료제가 출시될 것으로 전망되고 있다. '대사 질환(Metabolic Disease)', '소화기 질환(Digestive Disease)', '감염증(Infectious Disease)', '암(Cancer)' 등 다양한 질환에서 치료제가 활발히 개발 중이다. 그 외에도 '자폐증', '우울증', '알츠하이머'와 같은 '신경계 질환(Nervous System Disease)'까지 점차 영역을 확장하는 추세이다.

3-1. 장내 미생물군집 치료제가 시장에 진입하기 위해 넘어야 할 장벽

 다만, 장내 미생물군집 치료제가 시장에 진입하기 위해서는 다음과 같은 이슈들이 존재한다.

  1. 치료제의 효능 입증의 문제: 직접적인 장내 미생물군집 치료제는 인체 내 환경에 따라 투입 시, 자연적으로 미생물의 구성이 변하게 된다. 이에 따라 같은 치료제를 제공받더라도 환자마다 각자 다른 임상적인 효과를 나타내게 된다. 일부 치료제의 임상시험 결과 미생물 도입 후 장내 미생물의 양이 달라지는 효능이 매우 미흡한 것으로 보고된 사례도 있어, 치료제의 효능 입증의 문제가 제기되기도 하였다. 다른 치료제와는 다르게 '높은 가변성', '미흡한 재현성'의 문제를 가지는 것이다.
  2. 새로운 제조 품질관리 기준이 필요: 미생물은 살아있는 생명체로 개체 수와 기능이 배양조건이나 저장조건 등 제조환경에 따라 달라질 수 있다. 이에 치료제 생산을 위한 품질관리가 까다롭고 어려울 수 있다. 이에 치료제 효능의 재현 및 치료제 생산의 '스케일업(Scale Up)을 위해서는 새로운 제조 품질관리 기준이 필요하다. '스케일업(Sacle Up)'이란 실험실에서 성공한 프로세스를 공업 규모의 장치에서도 경제적으로 성립하도록 그 규모를 확대하는 것을 말한다.
  3. 명확한 포지셔닝 필요: 미생물 군집 치료제가 시장에 접근하는 포지셔닝 전략에 대한 고민도 필요할 것이다. '예방적 치료제'인지 '일반 치료제'인지, '다른 치료제의 보조제'인지에 따라 포지셔닝을 명확하게 해야 한다. 이에 따라 '임상(Clinic)', '판매(Sale)', '마케팅(Marketing)' 등의 전략이 다르게 설정되어야 한다.
  4. 지식 재산권 문제: 미생물군집 치료제의 지식 재산권 문제도 해결돼야 한다. 자연계에 존재하는 미생물이 공지되어 있다면, 미생물 자체로는 신규성이 없어 특허를 받을 수 없다. '신규 미생물'이라면 일종의 물질 발명으로 보호받을 수 있고, '특정 군집'은 조성물 발명으로 보호받을 수 있다. 공지된 미생물은 새로운 적응증을 밝히거나 미생물의 특정한 '배합', '용도', '제조 방법', '배양조건' 등을 특허로 보호받을 수 있다. 따라서 지식 재산권 확보를 위해서는 '미생물' 또는 '미생물군집'의 특징을 파악하고, 어떤 점이 차별화되는지 파악하는 전략이 필요하다.
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4. 진단 분야와의 연계를 통해 정밀의료로 발전한다.

 미생물군집 분야는 향후 진단 분야와의 연계를 통해 질병 예방·진단·치료에 있어 정밀의료를 가능하게 하는 분야로 발전할 전망이다. 최근 연구자들은 '질환이 있는 환자'의 장내 미생물군집이 건강한 사람에 불균형하고, 질환별로 구성에 있어 차이가 있음에 착안하여, 다양한 '바이오마커(Biomarker, 생체표지자)'를 개발하고 있다. '바이오마커(Biomarker)'란 생물학적으로 정상인 과정과 병리적인 과정을 객관적으로 측정 평가할 수 있는 지표이다. 또한 이런 장내 미생물군집에 대한 정보와 함께 '식생활', '유전정보' 등을 포함하는 종합 데이터 분석을 통해 질병의 예방·진단·치료에 있어 다양한 활약이 기대되고 있다. 현재 미생물군집은 진단보다 치료제 분야에 많은 연구가 이루어지고 있으나, 향후에는 장내 미생물 군집 정보 분석 결과를 바탕으로, '질환을 조기에 진단', '질환의 진행을 예측'하는 데 이용될 것으로 전망되고 있다. 또한 미생물군집 양상에 따라 약물의 흡수 및 작용이 달라지는 점에 착용해, 환자별로 질환 치료법을 달리 선택하는 '정밀 의료(Precision Medicine)'가 가능해질 것으로 예상된다.

4-1. 미생물군집 분석

 현재 장내 미생물군집 분석에서 가장 중요한 것은 '유전자 염기서열 분석(Gene Sequencing)'이다. 하지만 점차 '유전체(Genome)' → '전사체(Transcriptome)' → '단백질체(Proteome)' → '대사체(Metabolome)'로 분석 정보와 양이 확장될 것으로 전망된다. 또한 미생물군집은 '군(Meta)' 단위로 연구가 이루어지므로 '메타 유전체(Metagenomics)' → '메타전사체(Metatranscriptomics)' → '메타단백질체(Metaproteomics)' → '메타볼로믹스(Metabolomics)'로 발전해 나가며, '미생물군집(Microbiome)'과 '질환(Disease)'의 상호작용에 대한 이해가 점차 깊어질 것으로 전망되고 있다.

분석 정보 설명
유전체(Genome) 생물체 내에 존재하는 유전물질의 총체
전사체(Transcriptome) 생물체 내에 존재하는 RNA의 총체
단백질체(Proteome) 생물체 내에 존재하는 단백질들의 총체
대사체(Metabolome) 생물체 내에 존재하는 대사물질들의 총체

5. '미생물군집 치료제' 시장의 성장

5-1. 국가 차원의 대형연구 프로젝트

 미생물군집 분야는 2007년 '미국 국립보건원(NIH: National Institutes of Health)'의 '인체 미생물군집 프로젝트(HMP: Human Microbiome Project)'를 시작으로, 2008년 국제 프로젝트인 'IHMC(International Human Microbiome Consortium)'와 'EU(유럽연합)'을 중심으로 추진된 장내 미생물군집 프로젝트 'MetaHIT(Metagenomics of the Human Interstinal Tract)' 등 공공 프로젝트를 중심으로 질환과 미생물군집 간의 상관관계를 밝히려는 노력이 이루어졌다. 그 외에도 미생물군집 연구의 중요성과 가능성을 인식한 주요국들은 국가 차원의 대형연구 프로젝트를 추진해왔다. 미국의 'NMI(National Microbiome Intiative)', 캐나다의 'CMI(Canadian Microbiome Initiative)', 중국의 'C-HMP(Chinese-HMP)' 등이 대표적이다. 이들 프로젝트들은 크게 다음과 같은 것을 목표로 설정하고 있다.

  1. 인체 내 미생물군집의 구조와 유전체 서열을 밝혀 인체 미생물군의 '참조 유전체(Reference Genome)' 데이터베이스를 구축하는 것
  2. 미생물군집 연구를 위한 기술과 분석방법을 개발 후 공개하여 미생물군집 연구를 활성화하는 것
  3. 질환과 미생물군집의 상관관계를 밝혀내는 것

5-2. 미생물군집 치료제 개발 바이오벤처의 급격한 성장

 이후 미생물군집 산업 분야는 2010년 이후 형성된 미생물군집 치료제 개발 바이오벤처의 설립과 급격한 성장에 따라 빠르게 발달되었다. 이 과정에서 글로벌 대형 제약사들과 '벤처캐피털(Venture Capital)'들은 미생물군집 분야의 중요성을 인식하고, 초기부터 적극적으로 투자를 지속해왔다.

 미생물군집 분야에 대한 투자는 2014년 이후 크게 증가하였다. 글로벌 제약사들은 미생물군집 분야를 주요 투자 영역으로 설정하여 '벤처캐피털' 자회사를 통해 유망 바이오벤처에 투자하거나 '라이센싱 계약', '인수합병', '직접 투자' 등 다양한 방식으로 투자하여 향후 미생물군집 분야의 경쟁 우위를 선점하려는 의지를 보이고 있다. 미생물군집에 투자한 주요 업체로 '존슨앤존슨 얀샌(J&J Janssen)', '화이자(Pfizer)', '다케다(Takeda)', '에비브(Abbivie)' 등이 있다. '존슨앤존슨'처럼 자체적으로 인간 미생물군집 연구소인 '얀센 연구소'를 설립하고, 스타트업 지원의 위한 별도의 조직을 발족하여 관련 벤처캐피털에 투자하는 경우도 있다. 하지만 대부분은 유망한 스타트업을 활용해 미생물군집 분야에 진출하고 있다. 아래의 표는 글로벌 제약기업이 미생물군집 치료제 스타트업에 투자한 사례들을 정리한 것이다.

스타트업 분야 글로벌제약기업 - 투자금 - 투자년도
어셈블리 바이오사이언스(Assembly Biosciences) 크론병, 궤양성 대장염 알러간(Allergan) - 5000만 달러, 2017년
아테롬 바이오사이언스(Enterome Bioscience) 위장관 질환 에비브(Abbvie) - 2014년
다케다(Takeda) - 2016년
크론병 존슨앤존슨(Johnson&Johnson) - 2016년
면역항암제 비엠에스(BMS) - 1500만 달러 - 2016년
세컨드 지놈(Second Genome) 궤양성 대장염 존슨앤존슨(Johnson&Johnson) - 2013년
비만, 대사질환 화이자(Pfizer) - 2014년
세레스 테라퓨틱스(Seres Therapeutics) 클로스트리디움 디피실 감염 네슬레(Nestle) - 1억 2000만 달러 - 2016년
신로직(Synlogic) 크론병, 궤양성 대장염 에비브(Abbvie) - 2016년
베단타 바이오사이언스(Vedanta Bioscience) 염증성 장질환 존슨앤존슨(Johnson&Johnson) - 2015년

6. '미생물군집 치료제' 관련 기업

 글로벌 제약사들은 바이오벤처 기업과의 협업 또는 투자를 통해 '미생물군집 치료제(Microbiome Therapy)' 분야에 투자하고 있다. 대표적인 회사로 '존슨앤존슨 얀센(J&J Janssen)', '화이자(Pfizer)', '에브비(Abbvie)', '다케다(Takeda)', '제넨텍(Genentech)', '아스트라제네카(AstraZeneca)' 등이 있다. 그중 '존슨앤존슨(Johnson&Johnson)'은 자체 연구소를 설립하거나, 다양한 회사와 협업하며, 가장 활발한 움직임을 보이고 있다.

 국내 주요 제약사들도 글로벌 제약사들과 마찬가지로 바이오벤처와의 공동 개발, 협업을 통해 미생물군집 치료제를 개발하는 전략을 취하고 있다. 바이오벤처가 보유한 미생물군집 라이브러리나 플랫폼을 활용해, 미생물에서 유래된 물질을 화용하는 등의 방법을 활용하고 있다. 국내 바이오벤처들은 기존 미생물 또는 미생물군집 기반 사업을 확장하거나, 미생물군집 유전체 분석기술을 바탕으로 다양한 질환의 치료제를 활발하게 개발하고 있다. 대표적인 기업으로는 '천랩', '쎌바이오텍', '비피도', '고바이오랩', '지놈앤컴퍼니'가 있다.

6-1. CJ 바이오사이언스

  1. 국적: 한국

 'CJ 바이오 사이언스(CJ Bio Science)'는 2022년에 CJ제일제당의 사업 부문과 바이오기업 '천랩'을 합해 설립되었다. 'CJ바이오사이언스'는 미생물 데이터베이스 정밀분석 플랫폼인 'Ez-Mx 플랫폼'과 '4D 파마(4D Pharma)'의 플랫폼 기술을 접목해 차별적인 신약 후보물질 발굴 역량을 확보하고 있다. 'CJ바이오사이언스'에 인수되기 전, '천랩'은 당시 세계 최초로 세균 유전체 정보에 기반한 감염진단 솔루션인 TrueBac ID를 런칭하고, 체외 진단용 의료기기 소프트웨어로 사업을 확장하고 있다. 미생물군집 정보를 바탕으로 개인별 맞춤 헬스케어를 제공하는 '스마일바이오미(Smilebiome)'를 의료기관을 통해 서비스 중이다.

6-2. 쎌바이오텍

  1. 국적: 한국

 '쎌바이오텍'은 '프로바이오틱스(Probiotics)' 종균 개발부터 완제품 생산까지 생산체제를 구축하고 있다. 또한 듀얼 코팅 기술을 이용한 제품 경쟁력을 통해 유럽과 아시아 지역으로 제품을 수출하고 있다. '쎌바이오텍'은 유산균 락토바실러스 카제이에 존재하는 P8 단백질이 항암 및 항알러지 효과가 있음을 확인하고, 이를 분비하는 유산균을 약물 전달체로 하는 대장암 치료제 'PP-P8'을 개발하였다.

6-3. 비피도

  1. 국적: 한국

 '비피도'는 비피도 박테리움균을 비롯한 다양한 '프로바이오틱스(Probiotics)' 균주 원말 및 이를 포함한 건강기능식품을 제조·판매하는 회사이다. 미생물군집 기반 기술을 활용한 신규 사업으로 '류마티스 관절염(Rheumatioid Arthritis)', '과민성대장 증후군(IBS: Irritable Bowel Syndrome)', '아토피 피부염(Atopic Dermatitis)'의 질환을 대상으로 건강기능식품을 출시하려고 한다. 또한 보유한 류마티스관절염 개선·치료 효과를 보이는 균주를 국내와 미국에서 특허를 취득했다. 이를 통해 장기적으로 치료제 개발에 나설 예정이다.

6-4. 제노포커스

  1. 국적: 한국

 '제노포커스(GenoFocus)'는 맞춤 효소 개발·생산을 위한 '미생물 디스플레이 기술', '발현 기술' 등을 전주기적으로 갖춘 기업으로, '산업용 효소', '식품가공용 효소', '동물 사료용 효소' 등을 개발·생산하고 있다. '항염증성 효소', '항산화 효소' 등을 '프로바이오틱스'인 '바실러스 포자'에 디스플레이하여 안정화 시킨 효소 치료제를 개발 중이다.