0. 목차
- '면역 치료'란?
- 항암면역 치료제
- 면역 관문 저해제(Immune Checkpoint Inhibitor)
- 면역 세포 치료제(Immune Cell Therapy)
- 항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy)
- '항암면역 치료제' 발전 방향 및 트렌드
1. '면역 치료'란?
'면역 치료(Immunotherapy)'란 우리 몸의 면역 기능을 조절하여 질병을 치료하는 모든 방법을 말한다. '사이토카인(Cytokine)', '항체(Antibody)' 등을 통해 면역 반응을 자극해 질병을 치료하는 방법이나 'T세포', '수지상세포', '자연살해세포(Natural Killer Cell, NK 세포)' 등 인체의 면역세포를 활용하는 치료 방법을 포함해, 넓은 범주의 치료가 '면역 치료'에 포함된다. '종양(Tumor)', '자가면역 질환(Autoimmune Disease)', '이식 거부 반응(Transplant Rejection)', '만성 감염(Chronic Infection)' 등의 질환 치료에 응용되고 있다. 최근에는 퇴행성 뇌질환의 하나인 '알츠하이머(Alzheimer's disease)'의 새로운 치료 타깃으로 면역 세포가 연구되고 있는 등 앞으로 다양한 질환 치료에 활용될 가능성이 큰 분야이다.
'면역 치료(Immunotherapy)'가 가장 광범위하게 사용되고 있는 질환은 '암(Cancer)'이다. 최근 '면역항암제(Cancer Immunotherapy)'로 불리는 '면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)'가 개발되면서 기존 항암치료의 패러다임이 변화하고 있으며, 글로벌 제약시장에서 크게 성장하고 있다. '면역항암제'는 고부가가치 혁신제품으로, 글로벌 제약기업의 개발 경쟁이 치열하다. 여기에서는 '면역 치료' 중에서도 '항암 치료'를 중심으로 설명하고자 한다. 현재 '항암 면역 치료제'로서 다양한 면역 기전을 활용한 다수의 치료제들이 개발·연구 중이다.
2. 항암면역 치료제
2-1. '항암면역 치료제' 개발이 시작되었다.
최초의 항암제는 암세포와 일반세포를 구분 없이 공격하는 '화학항암제(Chemotherapy)'로 값이 싸면서도 그 치료 효과가 좋은 장점이 있다. 하지만 여러 가지 부작용으로 새로운 치료제 개발이 요구되었다. 1990년대 말 '글리벡(Gleevec, 스위스의 노바르티스가 개발한 골수암 치료제)'을 비롯한 표적항암제가 개발되면서, 항암제 시장이 변화하기 시작했다. 암세포의 매우 복잡하고 다양한 신호 전달 과정을 특이적으로 억제할 수 있는 '단일클론항체(Monoclonal Antibody, 하나의 항원결정기에만 항체 반응을 하는 항체)'와 '저분자 물질'은 특이적으로 암을 공격할 수 있다. 그러나 동일한 암에서도 유전적 이질성을 갖는 다양한 암세포가 존재해 그 치료 효과가 제한적이며, 약물에 대한 '저항기전'도 존재해 '새로운 타깃' 또는 '기전의 치료제' 개발 필요성이 제기되었다.
2000년 무렵부터, T 세포의 활성과 억제에 관여하는 새로운 '면역 조절 단백질' 들이 밝혀지면서, 이들이 복잡한 상호작용을 통해 면역세포의 기능을 세밀히 조절한다는 사실이 확인되었다. 이러한 '면역 조절 기전(Immunomodulation Mechanism)'에 대한 이해를 바탕으로, 암 환자의 면역세포를 활성화시키기 위한 기술이 개발되었다. 이로써 환자의 면역 시스템을 이용하여 암을 치료하는 '항암 면역' 분야가 새롭게 시작되었다.
2018년 노벨 생리의학상은 암의 혁신적인 치료제로써 주목받고 있는 '면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)' 개발 원리를 밝힌 면역 연구자 2명이 수상하였다. 이는 체내 면역 시스템을 이용하는 신개념의 항암치료제 개발을 가능하게 한 가치를 인정받은 것이다.
2011년 미국 FDA에서 판매허가를 받은 '여보이(Yervoy)'를 시작으로 '항암면역 치료제(Anti-Cancer Immunotherapy)' 분야는 가파르게 성장하고 있다. 2017년에는 '노바티스(Novartis)'사와 '길리어드(Gilead)'사에서 '면역 세포 치료제'의 일종인 'CAR-T 세포치료제(CAR-T Cell Therapy)'를, 미국 '암젠(Amgen)' 사에서 '항암 바이러스 치료제'를 승인받았다. 이후에도 '면역 세포 치료제'와 '항암 바이러스 치료제' 분야의 연구개발은 활발하게 이루어지고 있다.
2-2. '항암면역 치료제'의 종류
'항암면역 치료제'는 크게 '면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)', '면역 세포 치료제(Immune Cell Therapy)', '항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy)'로 나뉜다. 전 세계의 많은 제약기업들이 '면역 관문 억제제', '면역 세포 치료제', '항암 바이러스 치료제'와 같은 '항암면역 치료제(Anti-Cancer Immunotherapy)'를 경쟁적으로 개발하고 있다.
| '항암면역 치료제'의 종류 | 내용 |
| 면역 관문 억제제 | - |
| 면역 세포 치료제 |
CAR-T 치료제 |
| T세포 치료제 | |
| 수지상세포 치료제 | |
| 항암 바이러스 치료제 | - |
- 면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor): 암세포가 인체의 면역작용을 회피하기 위해 활용하는 '면역 관문 수용체(Immune Checkpoint Receptor)'를 억제해 면역 체계가 암세포를 공격할 수 있게 유도하는 치료제.
- 면역 세포 치료제(Immune Cell Therapy): 환자 자신 혹은 타인의 면역세포를 추출 후, 유전공학적으로 변형시키거나 배양을 통해 증식 및 기능을 강화하여 다시 주입하여 항암 효과를 내는 치료제. '면역 세포 치료제'는 크게 'CAR-T 치료제', 'T 세포 치료제', '수지상세포 치료제'로 나눌 수 있다.
- 항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy): 증식이 가능하고 감염력이 있는 바이러스를 유전자 조작을 통해 선택적 암 용해 능력을 증가시키고, 바이러스 자체의 독성은 약화하며, 전신적 면역반응을 유도할 수 있도록 만들어진 치료제.
3. 면역 관문 억제제(ICI)
'면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)'는 암세포의 '면역 회피 기전(Immune Evasion Mechanisms)'을 억제하는 방법을 이용하는 '항암면역 치료제'이다. '면역 관문 단백질(Immune Checkpoint Protein)'은 세포막 단백질로 면역세포의 분화·증식·활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 대표적으로 CTLA-4와 PD-1 단백질이 T 세포에 발현되어 있고, 그들의 '리간드(Ligand, 수용체와 같은 큰 분자에 특이적으로 결합하는 물질을 나타내는 용어)'인 B7.1/B7.2 혹은 PD-L1과의 결합을 통해 T 세포의 활성을 조절한다.
다양한 암의 조직을 분석한 결과, 암세포에도 PD-L1과 같은 '면역 관문 단백질(Immune Checkpoint Protein)'이 발현되어 있는 것이 확인되었다. 암세포에서 발현된 'PD-L1'은 T 세포를 비활성화 시키고, 암세포를 T 세포를 비활성화 시키고, 암세포는 T 세포의 공격으로부터 회피할 수 있게 한다. 연구자들은 이러한 암세포의 '면역 회피 기전'을 표적으로 항암제를 개발하기 시작하였다. 아래의 표는 'FDA(미국 식품의약국)'에서 승인된 '면역 관문 억제제(ICI)' 목록이다.
| 제품명(성분명) | FDA 승인 | 개발사 | 주요 적응증 | 타깃 |
| Yervoy (Ipilimumab) | 2011년 3월 | BMS | 흑색종, 전이암, 신장암, 대장암 | CTLA-4 |
| Keytruda (Pembrolizumab) | 2014년 9월 | Merck | 흑색종, 전이암, 비소세포성 폐암, 두경부암, 호지킨스 림프종, 요로 상피세포암, 위암, 간암, 자궁경부암 | PD-1 |
| Opdivo (Nivolumab) | 2014년 11월 | BMS | 흑색종, 전이암, 비소세포성폐암, 신장암, 호지킨스 림프종, 두경부암, 요로상피세포암, 대장암, 간암, 소세포폐암 | PD-1 |
| Tecentriq (Atezolizumab) | 2016년 5월 | Roche | 방광암, 비소세포폐암 | PD-1 |
| Bavencio (Avelumab) | 2017년 3월 | Merck/Pfizer | 메켈세포암, 요로 상피세포암 | PD-1 |
| Imfinzi (Durmalumab) | 2017년 5월 | Astrazeneca | 요로 상피세포암, 비세세포성폐암 | PD-1 |
| Libtayo (Cemiplimab) | 2017년 9월 | Sanofi/Regenron | 편평상피암 | PD-1 |
4. 면역 세포 치료제
'면역 세포 치료제(Immune Cell Therapy)'는 환자 자신 혹은 다른 사람의 'T 세포', '항원제시세포(APC: Antigen Presenting Cell)'와 같은 면역세포를 치료에 직접 사용하여, 환자의 면역체계를 활성화시키는 작용 기전을 이용한 치료제이다. 특히 암과 면역 질환의 치료에서 높은 효과를 보이며 '유전자 편집(Genome Editing)', '엔지니어링 기술', '세포 배양(Cell Culture)' 등 기술의 발전에 힘입어 진화하고 있다. 이론적으로 다양한 암종의 치료로 확장 가능성이 높은 분야로, 치료제의 한계점을 보완하는 지속적인 기술 개발이 이루어지고 있다.
'면역 세포 치료제'는 크게 'CAR-T 치료제', 'T세포 치료제', '수지상세포 치료제'로 나눌 수 있다.
- CAR-T 치료제: 'T 세포'에 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입하여, 암세포를 파괴할 수 있도록 만든 치료제
- T 세포 치료제: 'T 세포'를 이용해 암을 억제하는 치료제
- 수지상세포 치료제: '수지상세포'의 T 세포 및 다양한 면역반응을 효과적으로 활성화할 수 있는 능력을 이용한 치료제
4-1. CAR-T 치료제
'T세포(T Cell)'에 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입하여, 암세포를 파괴할 수 있도록 만든 치료제를 'CAR-T(Chimeric Antigen Receptor-T)' 세포라고 한다. 'CAR-T'는 2012년 펜실베니아 대학의 연구에서 혈액 암 환자의 암세포를 완전히 소멸시키는 획기적인 결과로 주목을 받았으며, 이후 많은 글로벌 제약사가 CAR-T 치료제 개발에 참여하고 있다. 2017년에 승인받은 치료제 'Kymriah'와 'Yescarta'는 CD19 항원 수용체를 타겟으로 하는 CAR-T 치료제다. 환자의 T 세포를 추출한 뒤 암세포를 인식할 수 있는 항원 수용체 'CD19'를 주입하고, 증식시켜 환자의 몸속에 다시 넣어주는 방식의 치료제이다.
아래의 표는 'FDA(미국 식품의약국)'에서 승인된 'CAR-T 치료제' 목록이다. 2017년에는 '재발 및 불응성 B 세포 급성 림프구성 백혈병'과 '재발 및 불응성 거대 B 세포 림프종을 대상으로 Kymriah와 Yescarta가 FDA에 승인되었다.
| 제품명(성분명) | FDA 승인 | 개발사 | 주요 적응증 | 타깃 |
| Kymriah (Tisagenlecleucel) | 2017년 8월 | Novartis | 재발 및 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병 | CD19 |
| Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) | 2017년 10월 | Kite/Gilead | 재발 및 불응성 거대 B세포 림프종 | CD19 |
4-2. T 세포 치료제
동물실험에 의하면 'T 세포(T Cell)'는 체내 항암 효과의 약 80%를 담당하는 것으로 알려져 있다. 이는 T 세포를 이용하여 강력한 항암효과를 얻을 수 있음을 의미한다. T 세포는 혈액 내에서 대부분 비활성 상태로 존재하고 있다가, 항원의 자극을 받으면 활성화되어 특정 항원을 가진 세포를 제거한다. 세포독성 T 세포는 암세포를 비롯한 비정상 세포를 인지하여 세포사를 유도함으로써 암을 억제할 수 있다.
국내의 기업 '녹십자셀(Green Cross Cell)'은 2007년 환자의 T 세포를 추출하여 특정 환경에서 T 세포의 기능을 강화한 '이뮨셀-엘씨주(Immuncell-LC Inj.)'의 식약처 허가를 받았으며, 현재 간암을 대상으로 사용하고 있다.
4-3. 수지상세포 치료제
'수지상세포(Dendritic Cell)'는 면역계의 가장 핵심적인 '항원제시세포(APC: Antigen Presenting Cell)'로, T 세포 및 다양한 면역반응을 효과적으로 활성화할 수 있는 능력을 가진다. '종양(Tumor)' 및 '종양미세환경(Tumor Microenvironment)'은 직접적으로 수지상세포의 기능 장애를 유도하거나, 종양 항원을 감추고 면역억제 '사이토카인(Cytokine)'을 다량 분비하여 항암면역 활성을 억제한다. 이러한 종양을 극복하기 위하여 환자유래 수지상세포에 항원을 탑재하고 보조 자극 인자를 발현하거나, 염증 촉진 사이토카인을 분비하도록 체외에서 자극을 준 암 백신이 개발 중이다.
세계 최초로 FDA에서 허가받은 '면역 세포 치료제'는 제품명 'Provenge'라고 불리는 '수지상세포 치료제'로, 미국의 Dendreon 사가 10년간 900여 명의 전립선암 환자를 대상으로 4건의 임상 3상을 실시하고 2010년 허가를 받았다. 그러나 '높은 치료 비용', 비용에 비해 중간 생존 기간을 4.1개월 연장시킨 정도의 '낮은 유효성' 등으로 판매가 저조하였고, Dendreon 사는 파산하였다. 현재는 중국 Sanpower 그룹이 Provenge를 인수하였으며, 치료 효과를 증진시키기 위해 '면역 관문 억제제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)'와 'IL-7'의 병용치료가 임상에서 시도되고 있다. 또한 '크레아젠(Creagene)' 사의 활성화 수지상세포 치료제 '크레아박스-RCC(CreaVax-RCC)'가 신장 암 세포를 적응증으로 국내에서 사용되고 있다.
5. 항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy)
'바이러스(Virus)'는 아주 작은 크기의 감염성 입자로, 생존에 필요한 기본 물질인 '핵산(DNA 또는 RNA)'과 그것을 둘러싼 단백질 껍질로 이루어져 있다. 생명체와 달리 생리 대사 작용이 없으며, 후손 번식을 위해 스스로가 아닌 다른 숙주세포에 기생하여 숙주세포의 대사 시스템을 이용한다. 숙주세포의 대사 시스템을 이용하여 필요한 효소 단백질을 합성하고, 바이러스 핵산을 복제하며, 산물을 조합하여 새로운 바이러스를 완성하여 세포 밖으로 방출된다. 결국 숙주세포는 터져 죽게 된다.
'항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy)'는 종양에 투여된 바이러스가 감염·증식되어 종양을 직접적으로 용해시키고, 이후 유도되는 항종양 면역 반응이 전신으로 퍼져 나가게 되는 원리의 치료제이다. '암 용해성 바이러스'는 '종양 용해 치료법'으로서 기능을 디자인한 것이지만, 전신에 걸친 항종양 반응들을 유도한다는 것이 임상적으로 증명되었다.
| 제품명(성분명) | FDA 승인 | 개발사 | 주요 적응증 | 바이러스 |
| Oncorine | 2005년 11월 | Sunway Biotech | 두경부암 | 아데노 |
| Imlygic | 2017년 10월 | Amgen | 전이성 흑색종 | 헤르페스 |
6. 발전 방향 및 트렌드
6-1. '면역 관문 억제제'의 발전 방향
- '면역 관문 억제제'의 병용투여 요법 연구: 현재 개발되어 있는 PD-1, CTLA-4을 타겟하는 '면역 관문 억제제'는 높은 치료 반응률을 보이고 있으나, 20~30% 내외의 환자에게만 반응하는 문제를 가진다. 또한 드물지만 일부의 환자에서는 치료 중간에 암이 재발되는 등 치료 내성이 나타나기도 한다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 다양한 항암기전을 가지는 치료제들과 병용하여 사용하는 임상도 활발히 진행되고 있다. '면역 관문 억제제'와 '항암기전'이 중복되지 않는 '표적항암제(Targeted Therapy)'나 '화학항암제(Chemotherapy)'를 함께 사용하여, 시너지 효과가 극대화될 수 있는 치료 방법을 연구하고 있다.
- '면역 관문 억제제'의 새로운 면역억제 관련 타겟 연구: 또 기존에 CTLA4, PD1/PDL1 이외에 LAG3, TIM3, TIGIT 등 면역억제 대사에 관련된 타겟을 표적으로 저해제들도 개발되고 있다.
6-2. '면역 세포 치료제'의 발전 방향
CAR-T는 환자 본인의 T 세포를 채취하여 유전자 조작 후, 다시 본인에게 주입하는 치료제이다. 환자 본인만을 위한 맞춤치료제인 만큼 치료 비용이 매우 높고, 세포 채취에서 치료제 생산 및 투여까지 긴 기간이 소요된다는 단점이 있다. CAR-T의 효과는 뛰어나지만, 고가의 맞춤 치료라는 점이 상업화의 허들로 작용할 가능성이 있다. 또한 T 세포의 특성으로 '사이토카인 폭풍', '중추신경계의 부종'과 같은 부작용 우려도 있으며, 혈액암 외의 고형암으로의 적용이 제한적이라는 단점도 있다. 이러한 기존 CAR-T의 단점을 극복할 수 있는 다양한 임상 연구가 진행되고 있다.
| 연구 종류 | CAR-T의 문제점 보완을 위한 연구 |
| 타겟 분자의 발굴 | CAR-T가 타겟하는 CD19 대신 사용할 수 있는 타겟 개발 (Ex. BCMA, HER2) |
| 적응증 확대 | |
| 유전자 스위치 이용 | 저분자 화합물을 이용하여 CAR-T의 발현을 조절(ON/OFF)하는 유전자 스위치 개발 |
| CAR-T의 부작용이 우려될 때, CAR-T의 자살을 유도하는 자살 스위치 개발 | |
| 안전성의 제고 | |
| 자연살해세포(NK 세포) | 다양한 면역 수용체를 통해 암세포와 정상세포를 구별하며, 암세포를 감지하였을 경우 즉각적으로 세포를 살해할 수 있는 능력을 가지는 세포 |
| 동종 자연살해세포를 직접 환자에게 투여하는 방법과 유전자 재조합을 통해 CAR-NK를 제작하여 환자에게 투여하는 방법들이 개발 | |
| 타인에게 이식 시 '이식편대숙주병(GVHD)'이 나타나지 않아 타인의 자연살해세포 사용이 가능하며, T 세포와 비교할 때 사이토카인 스톰과 같은 위험이 상대적으로 적음 | |
| 타인의 세포를 활용할 수 있어, 대량생산이 가능한 장점 |
6-3. '항암 바이러스 치료제'의 발전 방향
'항암 바이러스 치료제(Oncolytic Virus Therapy)'는 '면역 관문 저해제(ICI: Immune Checkpoint Inhibitor)'보다 높은 반응률을 보이고, CAR-T보다는 대량 생산이 가능한 치료제여서, 글로벌 제약사들도 개발에 동참하고 있는 추세이다.
- 전신 주사가 가능한 '항암 바이러스' 연구: 현재 사용되고 있는 항암 바이러스는 종양 내 직접 투여하는 치료제로, 투여하는 의사의 판단에 그 결과가 달라질 수 있다. 따라서 전신 주사하여 바이러스가 종양으로 전달될 수 있는 기술 개발이 이루어지고 있다.
- '항암 바이러스' 병용 연구: '항암 바이러스'와 '면역 관문 저해제'가 병용 투여되었을 때, 반응률 및 치료 효과가 높아진다는 연구결과가 발표됨에 따라, 많은 병용 연구가 진행되고 있다. '항암 바이러스'와 '항암화학요법(Chemotherapy)', '방사선요법(Radiotherapy)', '수지상세포 백신(Dendritic Cell Based Vaccine)' 등과의 병용요법 연구가 진행되고 있다.